 |
Статья из журнала "Успехи экспериментальной биологии", 1924 г., Т.3, № 3-4
Доложено и демонстрировано в заседании Русского Физ.-Химического Общества 20
мая 1921 г. и в заседании Химич. Менделеевского С'езда 30 мая 1922 г. Печатается с подлинной русской рукописи покойного
Н.П.Кравкова, после его смерти приведённой в порядок и переписанной его сотрудницей Е.И.Каневской. Немецкий оригинал
этой рукописи напечатан в Zeitschrift f.d. gesamte experim. Medicin, XXXIX, H. 3/6
Изучая действие ядов на сосуды изолированного кроличьего уха, мы уже давно
убедились в том, что сосуды проявляют к некоторым из них чрезвычайную чувствительность. В особенности резко это
бросилось нам в глаза при изучении действия адреналина и так называемых протеиногенных аминов, напр. beta-имидазолилэтиламина, индолэтиламина, фенилэтиламина, p-оксифенилэтиламина.
По исследованиям Садовской (1), эти яды оказывают свое сосудосуживающее действие
даже в растворах 10-12 и более слабых, т.е. в миллиардных и триллиардных разведениях. Этот интересный факт,
поставленный нами в связь с общеизвестными олигодинамическими явлениями Нэгели (Nageli 2), оставался для нас долгое
время загадочным и исключительным только для определенных ядов. Но затем, по мере того, как исследования действия
различных ядов на сосуды изолированного уха расширялись и разнообразились, мы начали приходить к заключению, что
такая поразительная чувствительность живой протоплазмы проявляется не только по отношению к указанным ядам, но и к
ядам самого разнообразного химического и фармакологического характера. Это обстоятельство и заставило нас
сосредоточить особое внимание на вопросе о пределах чувствительности протоплазмы к ядам и зависимости силы действия
от их доз и концентрации.
Оказалось, что, как и полагается, по мере разведения яда, сила его действия
постепенно ослабляется и пропадает; получается предел его фармакологического действия. Этот предел наступает для
различных ядов при различных их концентрациях, в зависимости от их силы и специфического характера их действия на
нервно-мышечные элементы сосудистой стенки. Но, говоря о соотношении силы действия яда и его концентрации,
необходимо иметь в виду, что понятие о силе действия весьма условно, так как некоторые яды в сравнительно крепких
концентрациях расширяют сосуды, а в более слабых суживают, и наоборот. Вообще, такую двойственность в действии
проявляют все исследованные нами сосудистые вещества. Напр., такие характерные сосудосуживающие вещества, как
адреналин, гистамин и др., в слабых концентрациях расширяют сосуды, наоборот - такие вещества, как хлороформ, эфир и
др. наркотические и снотворные жирного ряда, в сравнительно крепких разведениях расширяющие сосуды, в слабых
концентрациях их сильно суживают. Поэтому, если мы будем судить о силе действия яда по сосудосуживающему эффекту, то
наркотические вещества сильнее действуют в слабых концентрациях, а если судить по сосудорасширяющему эффекту, то
получается обратное. Сосудорасширяющее действие адреналина и т. п. веществ при слабых концентрациях проявляется
сильнее, чем при более крепких, и наоборот.
Кроме того, сила и характер действия ядов даже при одной и той же концентрации, как
установили опыты нашей лаборатории (Кравков, Шкавера и др.), значительно изменяются в зависимости от стадии их
пребывания в тканях. В стадии вхождения яда в ткань проявляется его характерное фармакологическое действие, которое
при дальнейшем продолжающемся протекании по сосудам яда той же концентрации сглаживается и становится слабее
(стадия пребывания или насыщения тканей), и, наконец, в стадии выхождения из тканей, т.е. при замене протекающей
отравленной Локковской жидкости нормальной, некоторые яды проявляют свое действие в обратном порядке по сравнению
со стадией вхождения; некоторые же из них проявляют совершенно противоположное действие, а некоторые - такое же
действие, как и в стадии вхождения, но только в гораздо более сильной степени. Из этого видно, что прямого соотношения
между силой действия яда и его концентрацией при длительном пребывании в тканях не наблюдается, так как в стадии
насыщения, несмотря на наибольшую абсолютную дозу и концентрацию яда в этот период, сила действия ослабляется, а в
период выхождения яда из тканей, т.е. когда его концентрация становится слабее, действие его может сильно возрастать
даже по сравнению со стадией первоначального вхождения. Не входя пока в теоретические обсуждения этого интересного
вопроса, которому посвящена работа Шкавера (Schkawera 3), помещаемая в этом журнале, я повторяю, что понятие о
соотношении силы действия ядов и их дозой и концентрацией в живых тканях весьма условно и что при известных условиях яд в более слабых разведениях может
оказывать даже наибольшее действие. Во всяком случае, при все больших и больших разведениях яды постепенно
утрачивают свое действие, и, наконец, - получается период нейтральный, т.е. период полного бездействия. При ядах
различного фармакологического характера этот нейтральный период наступает при различных концентрациях, установить
которые с приблизительной точностью можно только для данного вещества и для данного объекта исследования, в
зависимости от индивидуальной чувствительности сосудов кроличьего уха; а индивидуальная чувствительность этого
объекта колеблется в широких пределах. Казалось бы, что вслед за наступлением нейтрального периода и речи быть не
может о каком-либо действии яда при дальнейших его разведениях. Но это вполне естественное предположение оказалось
неверным.
При дальнейших разведениях яды становятся вновь активными, то суживая, то
расширяя сосуды, при чем своеобразность этого действия сказывается в том, что все исследованные вещества различного
химического и фармакологического характера, как алкалоиды, гликозиды, наркотические вещества жирного ряда, соли
тяжелых металлов, сами по себе металлы и др., начинают оказывать как бы одинаковое, не специфическое для каждого из
них, действие. Это действие веществ в минимальных концентрациях настолько нехарактерно и неспецифично для
каждого из них, что до сих пор еще невозможно предугадывать, в какой степени и в какую сторону оно проявится, - в сторону
ли сужения или расширения; при этом усиление действия нередко наблюдается по мере увеличения разведении. Кроме того,
это своеобразное действие известных концентраций яда при повторных его пропусканиях через сосуды уха может
ослабляться или даже пропадать и, наоборот, иногда усиливаться.
Степень разведения ядов, при которой они еще проявляют указанную активность, и
наших опытах равнялась 10-32, т.е. выражалась дробью с единицею в числителе и единицею с тридцатью двумя
нулями в знаменателе. Но, по-видимому, и эта концентрация еще не является пределом действия яда.
Все описанные выше явления, несмотря на многочисленность наших наблюдений,
казались нам настолько поразительными и курьезными, что мы долго в них сомневались, считаясь с всевозможными
источниками неточностей или ошибок со стороны методики исследований. Поэтому для указанных тонких наблюдений
потребовалось дальнейшее усовершенствование методики исследования сосудов изолированного уха кролика.
Методика исследований. Объектом исследования были сосуды
изолированного кроличьего уха. Этот метод, предложенный мною и разработанный Писемским (4), уже описан и теперь
является самым удобным и точным для исследования периферических сосудов. После перевязки ушной артерии ухо
отрезается от живого кролика, в артерию его вставляется стеклянная канюля соответствующего калибра и при помощи
шприца промывается и обескровливается Рингер-Локковской жидкостью. После этого ухо закрепляется на пятиугольной
стеклянной пластинке, при чем необходимо иметь в виду, чтобы канюля, вставленная в артерию, строго соответствовала бы
ее направлению и расположению.
Ухо должно отрезаться не слишком близко к основанию, чтобы не оставалось мягких
мышечных частей, отекающих при длительном пропускании через сосуды Р-Л жидкости и тем затрудняющих отток ее из
обрезанных вен.
Пластинка с ухом закрепляется на штативе наклонно, приблизительно на
45o, а канюля, вставленная в ушную артерию, соединяется при помощи каучуковой трубки с двумя бюретками,
наполненными Р-Л жидкостью, уровень которой держится на постоянной высоте (в различных опытах от 40 до 60 см водяного
столба). Постоянство уровня жидкости держится благодаря системе мариоттовских сосудов.
В одном мариоттовском сосуде и соответствующей бюретке находится нормальная Р-Л
жидкость, а в другом та же самая жидкость, но содержащая в той или другой концентрации исследуемый яд. Закрыв один
кран бюретки и открывая другой, а лучше всего зажимая зажимом то одну, то другую, отходящую от бюреток, каучуковую
трубку, мы можем пропускать через сосуды то нормальную, то отравленную жидкость. Оттекающая из перерезанных вен
жидкость направляется при помощи двух наложенных на основание уха полосок из фильтровальной бумаги на кончик
пятиугольной пластинки. Падающие с пластинки капли бьют по покровному стеклышку, прикрепленному к рычагу,
соединенному со звонком. Счет капель производится секундомером ежеминутно.
К наблюдениям следует приступать не тотчас же после отрезания уха, а через
известный промежуток времени (через 1-2 часа, а иногда и больше), когда истечение жидкости достигнет известного
определенного постоянства. В первое же время после отрезания уха сосуды его обыкновенно находятся в той или другой
степени спазма, иногда сильного и продолжительного. Убедившись в наступлении постоянства оттекания, приступают к
счету капель. Для точности исследований прибор должен быть проверен следующим образом. Количество оттекающих
капель через тонкую стеклянную канюлю из той или другой бюретки должно быть одинаково. То же самое должно быть и при
пропускании нормальной Р-Л жидкости из той или другой бюретки через сосуды изолированного уха. Если сосуды мертвы и
не реагируют уже на обычные сосудодвигатели, напр., после долгого лежания уха или после предварительного пропускания
через сосуды таких протоплазматических ядов, как крепкие растворы сулемы, то количество оттекающих капель из вен уха
как при пропускании нормальной, так и содержащей яды жидкости из той или другой бюретки должно быть одинаковым.
Так как мы при своих наблюдениях убедились в том, что даже мельчайшие изменения в
составе Р-Л жидкости, от которых не гарантирует даже точное отвешивание ее составных частей, отзываются на
деятельности сосудов, то для каждого отдельного опыта мы пользовались одним и тем же раствором.
Во избежание малейших колебаний уровня жидкости в бюретках, мы не пропускали
через нее кислорода, как то обыкновенно делается при исследованиях на изолированных органах.
Вместо этого Р-Л жидкость предварительно насыщалась кислородом при помощи
глиняной муфты, как то делается для аквариумов. Но, как оказалось из дальнейших наблюдений, можно обходиться и без
такого насыщения жидкости кислородом и довольствоваться его обычным содержанием в жидкости. Во избежание
малейших колебаний температуры притекающей к уху из бюретки жидкости, могущих оказать влияние на просвет сосудов,
мы производили свои опыты при комнатной температуре, державшейся за все время наблюдения на одной и той же высоте.
Точное поддерживание пропускаемой через сосуды жидкости при температуре тела т.е. при 37-40o С, за
неимением газа. электричества, терморегуляторов и др. необходимых приспособлений, для нас, благодаря настоящему
тяжелому времени, было невыполнимо.
При таких условиях кроличье ухо нам сослужило большую службу, как орган, по своему
биологическому характеру позволяющий исследования при температурах холоднокровного и теплокровного животного.
Что касается чувствительности сосудов кроличьего уха к различным ядам, то она
колеблется индивидуально в широких пределах, при чем попадаются уши весьма слабо реагирующие, а на минимальные
исследуемые нами дозы иногда даже совсем не реагирующие. Как увидим ниже, и такие уши можно при известных
условиях заставить быть чувствительными. В общем, на основании наших многочисленных исследований получается
впечатление, что сосуды изолированного уха за последние годы недоедания и голода (кроликов в особенности зимою
приходилось плохо кормить, и они голодали) стали менее чувствительны, чем прежде. Кроме того, изолированные уши при
описанной методике пропускания через их сосуды Р-Л жидкости, стали более склонны к образованию отеков и не могли так
длительно работать, как прежде. Следует указать, что наиболее удобно вести исследования по интересующему нас вопросу
при истечении из вен уха 40-60 капель в минуту, что обыкновенно наблюдается на ухе кролика средней величины при
комнатной температуре (около 15o С) и давлении в 40-60 см водяного столба. При температуре тела количество
оттекающей жидкости увеличивается. При истечении жидкости небольшом, напр. 10-15 капель в минуту, наблюдения
неудобны, при чем нередко причиною тому является неправильная вставка канюли в ушные артерии или остаток мягких
частей, по недосмотру не обрезанных у основания уха, что создает их отёчность и препятствует свободному оттеканию
жидкости.
На это обстоятельство я обращаю особенное внимание.
В заключение описания методики следует указать, что при исследовании действия ядов
в минимальных дозах вопрос о тщательном промывании их из соответствующей бюретки является чрезвычайно важным, в
особенности при смене большей концентрации на меньшую или при замене одного яда другим. Для того, чтобы пояснить
детали употребляемого нами способа промывания, привожу рисунок нижней части прибора, т.е. без Мариоттовых сосудов
(см. рис.1). Мариоттов сосуд, содержащий раствор яда, разъединяется от прибора и тщательно промывается
дистиллированной водой и Локковской жидкостью. Раствор яда, оставшийся в бюретке А, выпускается из нее через
каучуковую трубку h; бюретка также тщательно промывается. Чтобы отмыть возможные остатки яда в участке аb, зажим К
снимается; при этом нормальная жидкость, содержащаяся в бюретке В, входит в бюретку А; после наложения зажима К, эта
нормальная жидкость спускается из бюретки А через каучуковую трубку h; бюретка А вновь промывается Локковской
жидкостью, а затем исследуемым раствором яда. Таким образом, промывание бюреток происходит без их разъединения с
препаратом уха, через которое все время продолжает протекать нормальная жидкость.
Рис.1
Исследуемые вещества разводились в Р-Л жидкости. Основной раствор обыкновенно брался 1:10.000; посредством
пипетки отмерялся определенный объем этого раствора и разбавлялся в соответствующем количестве Локковской
жидкости; для дальнейшего разведения определенный объем этого последнего раствора вновь разбавлялся в Локковской
жидкости и т. д. Все исследуемые растворы готовились одновременно перед началом опыта. Чаще всего исследуемые
разведения яда были 1:10-3, 1:10-8, 1:10-16, 1:10-24 и 1
:10-32.
На кривых эти разведения обозначались 1:10-3, 1:10-8, 1:10-16, 1:10-24 и 1:10-32и т. д. Ввиду возможности подозрения, не изменяется ли при
таких разведениях поверхностное натяжение жидкости и не отражается ли это на величине и числе падающих капель,
производились исследования с сталигмометром, но оказалось, что даже и более концентрированные растворы в этом
отношении изменений не представляли.
.Из всех исследованных нами веществ более всего было сосредоточено внимание на
адреналине и гистамине, фармакологическое действие которых на сосуды кроличьего уха наиболее детально было уже
изучено и описано в целом ряде работ, вышедших из нашей лаборатории. Кроме того, из алкалоидов нами исследованы:
никотин, стрихнин, хинин, кокаин, а из наркотических веществ жирного ряда: хлороформ, эфир, амиловый алкоголь, гедонал,
веронал и др. Как мы видим, подбор для исследования веществ был самый разнообразный в химическом и
фармакологическом отношении.
Вместо многочисленных однообразных протоколов наших исследований приводим
некоторые кривые, изображающие количество оттекающей из вен жидкости при пропускании через сосуды уха указанных
веществ в различных разведениях. Счет велся по числу капель в минуту (см. кривые). Рассматривая кривые, мы видим,
что индивидуальная чувствительность сосудов уха различных кроликов к различным концентрациям ядов колеблется в
широких пределах. Сосуды способны реагировать на колоссальные разведения ядов, напр. на 10 -32. Дальше
этих колоссальных разведений мы еще пока не шли, но у нас имеются основания предполагать, что и они еще не являются
пределом чувствительности протоплазмы. Действие минимальных доз ядов резче проявляется на сосудах, которые были.
подвергнуты предварительному сильному сосудосуживающему влиянию таких ядов, как адреналин или гистамин (см. рис.
2, 3).
Рис 2 (Адреналин)
Рис. 3. (Адреналин.)
Промывши сосуды от адреналина или гистамина нормальной Р-Л жидкостью и доведя их после этого до определенного
тонуса, мы видим более резкое действие минимальных доз. Так, напр., гистамин в разведении 10-5 после его
пропускания сузивший просвет сосудов почти до нуля, начал оказывать резкое действие не только на разведения 10-23, но и 10-30 и даже 10-32 (рис. 4).
Никотин, оказавший незначительное действие в разведении 10-16, после
предварительного пропускания адреналина, оказал уже заметное действие (рис. 5).
Такое же усиление действия минимальных доз ядов можно наблюдать и после
предварительного подогревания их растворов в термостате при 40oС. Такие растворы, охлажденные до
первоначальной температуры, оказывают более сильное действие, чем неподогретые. Напр., гистамин, сравнительно слабо
проявляя свое действие до подогревания в разведениях 10-24 и10-16, после трехчасового
подогревания при 40o С оказал уже отчетливое действие не только в разведении10-16, но и в
10-24 (рис. 6). Контрольные опыты показали, что нормальная Р-Л жидкость сама по себе, будучи предварительно
так же подогрета и затем охлаждена, по действию своему на сосуды нисколько не отличается от первоначальной.
Рис.4.
(Гистамин.)
Рис.5.
(Никотин.)
Такое же стимулирующее значение сосудосуживателей или подогревания мы, как
увидим ниже, наблюдаем, как правило, и при действии на сосуды металлов и их солей.
Мы видим, таким образом, что адреналин и гистамин сенсибилизируют сосуды, а
подогревание как-то изменяет физико-химические свойства растворов ядов.
Рис. 6.
(Гистамин.)
Действие ядов в колоссальных разведениях оказывается резче всего при первом их
пропускании через сосуды уха; при последующих пропусканиях тех же концентраций действие ослабляется и даже
пропадает; получается как бы постепенное привыкание сосудов к ядам (напр. рис. 5, 7).
Рис. 7.
(Азотнокисл. стрихнин.)
Этим, вероятно, объясняется тот отмеченный нами факт, что наиболее отчетливо
наблюдается действие минимальных доз ядов в том случае, когда количество оттекающей жидкости из вен уха значительно,
т.е. когда происходит быстрая смена нормальной жидкости жидкостью с определенной концентрацией яда; при этих условиях
сосуды более чувствуют контраст между нормальной и ядовитой жидкостью.
В случаях же со слабым истечением нередко никакого эффекта не наблюдается, так как
при этом идет медленная постепенная смена одной жидкости другою, и сосуды к этому привыкают. Вот почему, как указано
выше, для исследования действия ядов в минимальных концентрациях необходимо пользоваться кроличьими ушами со
значительным истечением из сосудов жидкости.
Все яды, вызывающие в своих фармакологических дозах и концентрациях сужение
сосудов, напр. адреналин, гистамин, никотин, кокаин, стрихнин и др., в минимальных концентрациях их обыкновенно
расширяют (рис. 7, 8 и 9).
Рис. 8.
(Кокаин.)
Рис.9.
(Солянокисл. хинин.)
Наоборот, яды, в сравнительно крепких концентрациях вызывающие расширение
сосудов, напр. хлороформ, эфир, гедонал и др., в концентрациях минимальных их суживают (рис. 10, 11 и 12).
Между этими противоположными стадиями действия ядов имеется стадия как бы
нейтральная, при которой оно заметно не обнаруживается. При дальнейших разведениях, повидимому, вновь наступает
смена одной стадии другой, с промежуточной стадией бездействия. Отсюда нередко получается на кривых волнообразное
действие, т.е. то расширение, то сужение сосудов, или же тонус их почти не изменяется.
В зависимости от индивидуальной чувствительности ушей от различных кроликов, а
также, вероятно, от неуловимых еще условий диссоциации и распада вещества при их огромных разведениях трудно
предвидеть в каждом отдельном случае наступления указанных стадий действия ядов и поставить их в параллель со
степенью их разведения.
Рис. 10.
(Хлороформ )
Рис.
11.(Эфир.)
Рис. 12.
(Гедонал.)
Поэтому при изучении действия ядов в минимальных концентрациях мы зачастую
наблюдаем полное несоответствие его силы со степенью разведения. Зачастую действие яда проявляется все сильней и
сильней по мере его большего разведения (рис.2, 4, 9, 10, 11, 12). И это касается не только сосудосуживающего, но и
сосудорасширяющего действия.
В дозах же обычных, фармакологических, когда мы предполагаем характерное действие
молекулы яда, как таковой, сила действия, как известно, нарастает в той или в другой степени пропорционально крепости
его концентрации.
Этим существенно отличается действие минимальных доз яда от доз характерных
фармакологических. Действие ядов в громадных разведениях, по видимому, утрачивает свой специфический характер и
становится одинаковым для всех их, независимо от их химического и фармакологического характера. При таких условиях
яды, можно думать, становятся как бы особыми стимуляторами протоплазмы, заставляя ее вибрировать в ту или другую
сторону, с той или другой энергией в пределах ее физиологической жизни. Я говорю о ядах в минимальных дозах как
„стимуляторах" в особенности потому, что, по нашим многочисленным исследованиям, действие их проявляется наиболее
резко в ту или другую сторону, когда сосуды, при протекании через них Р-Л жидкости, еще не успели остановиться на
определенном тонусе, а находятся еще в стадии расширения или сужения. При наклонности к расширению или к сужению
сосудов действие ядов гораздо резче сказывается и ту или другую сторону по сравнению с их действием при выработанном
постоянном тонусе. В дальнейшем изложении мы еще более убедимся в значении минимальных доз ядов как стимуляторов
жизни протоплазмы. Итак, действие ядов в сильных разведениях отличается по своему характеру от специфического
действия их в фармакологических дозах.
Помимо указанного, это явствует уже из того, что при таких условиях яды не могут
действовать, как таковые, так как в таких колоссальных разведениях, как показали вычисления, одна молекула яда
приходится на несколько литров жидкости, и, кроме того, действие таких растворов наступает уже в первые минуты
пропускания их через сосуды, т.е. нескольких кубические сантиметров, в которых абсолютное количество содержащегося
яда даже не поддается вычислению. При отмывании минимальных доз яда из сосудов Р-Л жидкостью, т.е. даже и при
дальнейшем их разведении, наблюдается последовательный, иногда длительный период их действия, что опять-таки
немыслимо приписать влиянию неизмененной молекулы яда. Очевидно, молекула яда в таких разведениях постепенно
бесконечно как бы тает и сообщает раствору какие-то особые свойства, общие всем исследованным веществам.
Нужно думать, что такое изменение свойств яда обусловливается распадом его
молекулы на положительно и отрицательно заряженные ионы и, может быть, в дальнейшем освобождением из атомов
веществ электронов. Таким образом, происходит постепенное превращение материи яда в электрическую энергию, которая
обусловливает общность характера действия ядов при указанных разведениях. Правда, что вышеисследованные вещества,
как алкалоиды и наркотические вещества жирного ряда, считаются неэлектролитами, но это, конечно, касается только таких
их разведении, которые доступны исследованию при помощи современной физико-химической методики. При таких же
колоссальных разведениях, какие были нами исследованы, вполне вероятен процесс диссоциации указанных веществ, так
называемых неэлектролитов. Вообще нам кажется, что при современных способах физико-химического исследования трудно
и даже невозможно иметь определенные представления о состоянии веществ в колоссальных разведениях, которые еще
чувствуются живой протоплазмой.
Кроме алкалоидов и наркотических веществ жирного ряда, нами исследованы соли
различных тяжелых металлов, металлы и их коллоидальные растворы. Значительная часть этой работы выполнена моим
ассистентом д-ром Закусовым, упорству и энергии которого мы обязаны усовершенствованием аппарата для
исследования действия минимальных доз ядов на сосуды, а также обширным материалом, добытым им по указанному
вопросу. Так как эта работа полностью готовится к печати, то я здесь воспользуюсь только главными ее результатами.
Из солей тяжелых металлов были исследованы главным образом: CuSO4, Рl(NO3)2, Fe2Сl6, AgNОз, НgСl2, РtСl4, Vа2(SO4). Способ и степень разведения этих солей такие же, как и при вышеуказанных веществах.
Исследования также производились при комнатной температуре. Из коллоидальных растворов пришлось исследовать
только раствор ртути, полученный электролитическим путем по Бредигу. Этот раствор был прозрачным и обнаруживал
каталитическое действие. Коллоидальные растворы других металлов, имевшиеся у нас в запасе, к сожалению, помутнели и в
значительной степени утратили свое каталитическое свойство.
Для исследования действия металлов брались медные стружки, тщательно
очищенные механически, затем слабой серной кислотой, дистиллированной водой и, наконец, Р-Л жидкостью. Около 20,0
стружек настаивались в 300-400 куб. см. Р-Л жидкости в продолжение 2-4 часов при комнатной температуре или в
термостате при 40o С. В последнем случае перед производством опыта жидкость охлаждалась до комнатной
температуры. Медные стружки оставались в жидкости попрежнему совершенно блестящими, а жидкость совершенно
прозрачной. Те же самые медные стружки, конечно, вновь очищенные, применялись и для последующих опытов.
Серебро применялось в виде серебряных столовых ложек, серебряных чашек, предварительно очищенных
механически, затем слабым аммиаком, водою и Р-Л жидкостью. Две столовых ложки 84-й пробы настаивались в 400 куб. см
Р-Л жидкости в продолжение 2-4 часов. Кроме ложек, применялись также бумажки, листовое серебро по две штуки (в 8 кв.
см площадью) на 400 куб. см Р-Л жидкости.
Очищенная металлическая ртуть в количестве около 230,0 настаивалась в
продолжение 2-4 часов в 400 куб. см Р-Л жидкости. Поверхность ртути при этом оставалась попрежнему блестящей, а
жидкость совершенно прозрачной
При тех же условиях исследовались никель (две покрышки от тиглей) и
алюминий (пластинки в 20 кв. см). Золото применялось в виде обручальных колец 92-й пробы. В 400 куб. см. Р-Л
жидкости настаивались пять таких колец. Кроме того, применялось листовое золото, 2 бумажки (в 8 кв. см площадью) на
такое же количество жидкости.
Платина для тех же настоев применялась в виде очищенной платиновой чашки (8
см диаметром) или же в химически чистом виде. В таком химически чистом виде применялся и родий (порошок).
Химически чистые препараты платины и родия добыты и любезно предоставлены мне
для исследования проф. Л.А.Чугаевым. Так же, как и в других случаях, эти металлы настаивались в жидкости при комнатной
и термостатной температуре, при чем в последнем случае подогретая жидкость охлаждалась до температуры
первоначальной. Как показали контрольные опыты, сама по себе Р-Л жидкость при подогревании в термостате до
40o С по действию своему на сосуды нисколько не отличается от жидкости, предварительно не подогретой.
Настои перед опытом сливались с металлических предметов или же фильтровались, если они были в порошкообразном
виде, напр., при чистой платине и родии.
Приводим некоторые кривые, изображающие действие на сосуды настоев тяжелых
металлов и их солей при комнатной температуре, после их нагревания до 40o С и после предварительного
пропускания через сосуды адреналина.
Рассматривая, приведенные кривые, мы видим, что соли тяжелых металлов даже в
колоссальных разведениях оказывают действие на сосуды изолированного уха. Так же, как и алкалоиды и
наркотические вещества жирного ряда, соли тяжелых металлов, суживая сосуды в известных пределах фармакологического
действия, при постепенном их разведении начинают, наконец, их расширять (рис. 11 и 13).
Рис. 13.
(Сулема.)
Сила действия солей тяжелых металлов при минимальных дозах не стоит в полном
соответствии со степенью их разведения, и зачастую мы видим, что сосудистый эффект более проявляется при более
слабой концентрации и наоборот, и потому мы здесь видим при пропускании все более и более слабых концентраций яда как
бы волнообразную картину его действия (рис. 13, 17). То же явление, как мы видим выше, наблюдается и при действии
минимальных доз алкалоидов и наркотических веществ жирного ряда. Таким образом и соли тяжелых металлов в
сильнейших разведениях постепенно утрачивают свою специфическую фармакологическую физиономию и начинают
действовать по-другому. При таких колоссальных разведениях не может быть и речи о действии неизмененной молекулы
яда, а оно происходит, вероятно, от продуктов ее диссоциации и, может быть, электронов, что вполне вяжется с
современными данными о делимости материи и ее атомов. Если принять во внимание массу одного атома водорода равной
1.66 х 10-24, то по весу молекулы вещества нетрудно вычислить и число молекул, содержащихся в определенном
объеме жидкости. При таких вычислениях оказывается, что при наших разведениях содержание молекул в жидкости
равняется одной в нескольких литрах. Так, напр., число молекул НgСl2 в разделении 10-25 будет
равняться одной на 41/2 литра жидкости. Но у нас имеются разведения и 10-32.
Кроме того, эти разведения яда проявляют действие уже в первые минуты пропускания
через сосуды, т.е. когда до них доходит всего несколько куб. см. жидкости, содержание в которой, "доза" действующего
вещества уже почти не поддается вычислению. Ясно из этого, что при таких условиях действие на протоплазму вещества
обусловливается не его нейтральной молекулой, а вероятно, продуктами её расщепления с их электрическими зарядами
Таким образом мы, имеем здесь дело с превращением материи в энергию, которая чувствуется живой протоплазмой. Эти
соображения еще более поддерживаются при рассмотрении действия самих металлов.
Р-Л жидкость, в которую помещены металлы, оказывает отчетливое действие на
сосуды. О сравнительной силе действия различных металлов пока трудно с точностью говорить, так как мы до сих пор не
знаем, каков механизм этого действия, материален ли он и мыслимо ли говорить о дозе вещества, растворенного в
жидкости. Возможно, что сила действия металлов в значительной степени обусловливается величиною площади
погруженного в жидкость металла, что в наших опытах учитывать было трудно, так как формы исследуемых металлов и их
сплавов были различны. На этом же основании пока трудно говорить и о зависимости силы и характера действия металла от
его атомного веса и его атомного номера в периодической системе. Принимая в соображение все эти осторожности в
суждении о сравнительной силе действия различных металлов, мы привели на кривых некоторые данные, касающиеся этого вопроса (рис. 14. 15).
Бросается при этом в глаза наиболее сильное сосудосуживающее действие меди,
серебра, родия, а затем в последовательном порядке ртути, золота и в меньшей степени никеля и алюминия. Наоборот,
сосудорасширяющее действие в наибольшей силе проявляется при платине. При отмывании сосудов нормальной РЛ
жидкостью, т.е. в стадии выхождения ядов из тканей, мы видим последовательное, иногда весьма сильное и длительное
действие. При некоторых металлах, напр., при меди, а в особенности при серебре, последовательный суживающий эффект
длится иногда около получаса и даже одного часа, когда, следовательно, о количестве какого-либо "материального" агента и
речи быть не может (рис. 14).
Рис.14.
(Серебро.)
При некоторых металлах, напр., при золоте, никеле и др., в той или другой степени
суживающих сосуды, при последовательном промывании нормальной жидкостью мы наблюдаем, наоборот, их расширение
(рис. 15). Таким образом и металлы в указанных условиях производят как бы волнообразное действие.
Рис. 15.
(Золото, никель, алюминий.)
Действие металлов можно усилить предварительным нагреванием в термостате до
40o С жидкости, в которой они настаиваются. С другой стороны, можно сделать и сосуды более чувствительными
к металлам предварительным пропусканием через них действующих доз адреналина. При указанных условиях металлы не
только изменяют силу действия, но нередко и характер его, т.е. вместо обычного для некоторых металлов расширения
сосудов наблюдается их сужение или наоборот. Так, напр., платина, настаиваемая при комнатной температуре, обыкновенно
вызывает расширение сосудов, тогда как после нагревания или после адреналина производит их сужение, превосходящее
даже сужение ртутью, наблюдаемое при комнатной температуре (рис.16).
Рис. 16.
(Платина, ртуть, медь.)
Таким образом на ход действия металлических настоев температура оказывает значительное влияние. Кроме того, существенное влияние на
ход действия оказывает и состояние физиологического тонуса сосудов (опыты с адреналином).
Переходя к вопросу о сравнительном действии металлов и их солей, а также и их
коллоидных растворов, мы находимся в большом затруднении. Дело в том, что, вычисляя с точностью концентрацию солей в
растворе, мы этого не можем сделать в отношении самих металлов, так как степень возможного их растворения в Р-Л
жидкости неопределима.
Это тем более касается таких тяжелых металлов, как платина и родий которые в
обычных условиях считаются нерастворимыми. А между тем, те же самые металлы или их металлические сплавы при
повторных многочисленных опытах оказывают на сосуды одно и то же прежнее действие и таким образом являются как бы
бесконечными источниками энергии, воспринимаемой живой протоплазмой. В общем можно сказать, что настои тяжелых
металлов оказывают не меньшее действие на сосуды, чем их соли, взятые в концентрациях, еще оказывающих
определенное фармакологическое действие, напр., для СuS04 или АgNО3 в концентрациях 10-6. В дальнейших же разведениях соли начинают действовать слабее, чем соответствующие металлы (рис.
17, 18).
Рис. 17.
(Азотнокисл. серебро.)
Рис. 18.
(Медь.)
Такое же действие оказывают и нерастворимые в обычном смысле слова металлы, как платина и родий.
Сопоставляя все указанные данные, приходится притти к мысли, что наблюдаемые
нами явления зависят не от материального воздействия металлов на протоплазму, а вероятно от электрической энергии,
освобождающейся в виде электронов их веществ при их постепенном разведении. В этом смысле тяжелые металлы,
теряя свой специфический фармакологический характер, постепенно становятся общими физиологическими стимуляторами
протоплазмы. Конечно, провести резкую границу между физиологическим и фармакологическим действием нельзя.
Исходя из мысли о нематериальном действии веществ в указанных условиях, мы
остановились на вопросе о действии на сосуды растворов эманации радия [радон - Е.Ф.]. Как известно, этот сильно
радиоактивный газ, как и др. подобные вещества, представляет собою крайне неустойчивую систему, постепенно
ежемоментно распадающуюся с образованием атомов новых веществ, в свою очередь также подвергающихся дальнейшему
распадению. Последовательные процессы распадения сопровождаются испусканием альфа-, бета-, и гамма-лучей и
выделением тепла.
Эманация бралась в растворе Р-Л жидкости. Растворы эманации готовились в
физической лаборатории проф. Терешина. За смертью этого моего друга и сотрудника, в моих протоколах опытов не
осталось указаний на дозы эманации в растворе. Во всяком случае, как известно, количество эманации, выделяемой
радием, чрезвычайно мало: из одного грамма радия можно получить всего около 0,005 mg этого газа и потому доза его в Р-Л
жидкости должна была быть бесконечно малой. Приводим одну из кривых, указывающих на действие эманации при
пропускании её растворов через. сосуды изолированного уха (рис. 19).
Рис. 19.
(Эманация радия.)
Мы видим, таким образом, что эманация действует на сосуды сильно расширяющим
образом. Как концентрация эманации, так и ее свойства самопроизвольно быстро претерпевают внутриатомный распад
с образованием положительно и отрицательно заряженных частиц; это также говорит за то, что действие на сосуды
происходит благодаря превращению материи в электрическую энергию.
Став на эту точку зрения, я попытался испытать действие металлов и на
расстоянии. Брались медные и серебряные пластинки, изогнутые соответственно выпуклости уха. После того, как при
пропускании Р-Л жидкости устанавливалось постоянство истечения из вен, пластинка осторожно фиксировалась над ухом,
покрывая его на расстоянии 1/2-1 см. До покрытия металлической пластинкой ухо для контроля
покрывалось на таком же расстоянии пластинкой из картона. Эти опыты далеко еще мною не закончены и требуют такой
обстановки, которая трудно доступна для нашей лаборатории при настоящих тяжелых условиях работы. Поэтому о
результатах их и выводах я пока сообщаю с крайней осторожностью.
Во всяком случае, некоторые опыты дали настолько отчетливые результаты, что мы вправе предполагать действительное влияние металлов на расстоянии и передачу энергии через слой воздуха (рис. 20).
Рис. 20.
(Медь.)
Мы видим на кривых, что при наложении медной пластинки сосуды суживаются, а после
ее удаления тотчас же начинают расширяться и доходить до первоначального тонуса. Убедившись на сосудах в крайней их
чувствительности к ядам в указанных минимальных дозах, я старался найти и другие объекты для этих исследований. Я
остановился на пигментных клетках кожи лягушек, столь чувствительных к световым, тепловым и др. воздействиям.
Зимние лягушки, намеренно отбираемые самые темные по окраске, помещались в растворы различных ядов в желаемой
концентрации. В каждый стакан, содержащий 400 куб. см раствора, помещалась лягушка в одном и том же месте, при
одинаковых световых и температурных условиях (при комнатной температуре). Для контроля лягушки помещались в
жидкости, не содержащей яда. Так как Р-Л жидкость при длительном стоянии изменяется, то для опытов удобнее
пользоваться обыкновенной, недистиллированной водой или физиологическим раствором NаСl (0,75%). Испробованы:
адреналин, гистамин стрихнин, хинин и др. в разведениях 10-24, 10-16, 10-8,
10-6. Как показали многочисленные опыты, помещенные в эти растворы лягушки часа через 2-3, иногда раньше
или позже, начинали сильно изменять свою окраску. В то время как контрольные оставались по прежнему темными, эти
лягушки сильно бледнели, при чем пигмент концентрировался в чёрные резко очерченные острова; кожа лягушки по окраске
становилась как бы похожей на кожу пантеры. Такая окраска держится иногда сутками, а затем возвращается к норме.
Интенсивность этой окраски не стоит в соответствии с концентрацией взятого яда, так как зачастую она проявляется резче
при 10-24, чем, напр., при 10-23.
Индивидуальная чувствительность лягушек, конечно, играет при этом существенную
роль. Все испытанные вещества в сильнейших разведениях оказывали на окраску кожи лягушек одинаковое влияние, но,
по-видимому, адреналин и гистамин - наиболее резкое. Те же результаты, хотя и не в такой резкой степени, получились и на
снятой с лягушки коже. Снятая кожа разрезалась на две симметрических половины, одна из которых помещалась в раствор
яда, а другая, контрольная, - в жидкость, не содержащую яда. Кожи после настаивания расстилались на пробковой
пластинке и сравнивались по пигментации. Не довольствуясь этими опытами, мы попытались испробовать влияние
указанных растворов и на кровь лягушек. Для этого оказались подходящими яды, характерно изменяющие кровь, как
цианистые соединения и нитриты. Больше всего опытов было с КСN, NаNО2.
Водные их растворы были разведения 10-24, 10-16,
10-8, 10-6. В растворах КСN лягушки оставались в продолжение 5-24 час. и затем вскрывались. Почти
у всех наблюдалась в той или другой степени, в зависимости от индивидуальности, характерная алая кровь не только в
кожных сосудах, но и в сердце и art. femoralis. У контрольных этого не наблюдалось.
У лягушек, сидевших в продолжение такого же срока в растворах NаNО2,
кровь становилась темного кофейного, характерного для метгемоглобиновой, цвета. Спектроскопические исследования
такой крови давали характерные для метгемоглобина полосы поглощения. Пигментация кожи лягушек, посаженных в
растворы КСN, NаNО2. также значительно изменялась.
Такие же наблюдения над лягушками производились и в настоях различных металлов,
которые оставались после опытов на сосудах. В этих настоях пигментация лягушек также чрезвычайно резко изменялась.
Влияние всех вышеуказанных растворов и настоев на общее состояние лягушек, на деятельность их отдельных органов пока
систематически нами не изучалось, но, повидимому, оно сказывается, так как в некоторых случаях, напр.. при меди и
серебре, лягушки иногда через несколько суток даже погибали. Сопоставляя все эти факты, приходится признать, что
живая протоплазма изумительно чувствительна к таким минимальным дозам веществ и таким их разведениям, которые
пока не доступны никакому химическому или физико-химическому анализу, тем более что о состоянии веществ в таких
колоссальных разведениях нет определенных представлений. Пигментные клетки чувствуют это состояние вещества, его
электрическую энергию подобно тому, как пигментные клетки сетчатки чувствуют свет, явление электромагнитное. И это,
конечно, касается не только пигментных клеток или клеток сосудистой системы, но и вообще всякой живой
протоплазмы.
Живая протоплазма является, следовательно, таким реагентом, при помощи которого
должны и могут вырешиться современные животрепещущие вопросы о состоянии материи, бесконечной ее делимости и
превращении ее в энергию.
Если мы всмотримся в основные явления жизни протоплазмы вообще, то
вышеописанное действие веществ в бесконечно малых концентрациях не покажется нам каким-то исключительным и
необычным. В самом деле, все основные жизненные процессы обусловливаются веществами, напр. ферментами или
катализаторами в таких дозах и разведениях, которые не поддаются химическому и даже физико-химическому учёту, и
является вопрос, от вещества ли самого по себе это зависит, или от освобождаемой им энергии. Действие
предохранительных иммунизирующих веществ, витаминов и т. д. и, может быть, явления наследственности должны стоять в
связи с разбираемыми нами феноменальными явлениями. Поразительное действие различных пахучих веществ в их
минимальных дозах и почти безграничных разведениях говорят тоже за это. Нелишне здесь упомянуть, что, по
исследованиям нашей лаборатории, пахучие вещества оказывают значительное влияние на газообмен животных в таких
дозах, которые не определяются химическим анализом, при чем это действие не только рефлекторного специфического
характера, но и, повидимому, общего, так как и после перерезки обонятельных. нервов оно проявляется в такой же степени
(Семичев 5).
Так называемое „олигодинамическое" действие металлов, открытое Нэгели (2) и в
дальнейшем подтвержденное целым рядом исследований, должно отнести к той же области явлений. Да в сущности,
всматриваясь даже в действие обычных ядов в их фармакологических дозах, мы зачастую поражаемся их минимальностью,
в особенности в начале момента наступающего их действия, а тем более в периоде выхода из тканей, когда они
оказываются в тканях в колоссальных разведениях, а между тем зачастую оказывают последовательный весьма
длительный эффект.
Многие яды, по нашим исследовниям, в минимальных дозах, не оказывающих
какого-либо заметного специфического фармакологического действия на животных, оказывают общее влияние на основные
физико-химические процессы, протекающие в организме, что, между прочим, сказывается значительным изменением
газообмена (Кравков, 6). Таким образом, влияние веществ на организм гораздо шире и разностороннее, чем то,
которое констатируется по их видимому, так называемому специфическому, фармакологическому действию на те или другие
органы и ткани. Можно думать, что живая протоплазма, представляя собою сложнейший из всех известных
соединений физико-химический комплекс, в высшей степени подвижный и изменчивый, ежемоментно подвергается влиянию
электрической энергии, образующейся при беспрерывном превращении веществ окружающей среды, хотя бы они и
находились в ней в таких бесконечно малых количествах, которые не могут быть определены ни химическим, ни
физико-химическим путем. Это влияние беспрерывных потоков энергии и лежит в основе жизни протоплазмы и ее
проявлений.
При прекращении смены этих влияний жизнь протоплазмы замирает, наступает
анабиоз. Если беспрерывная смена влияний выходит из известного, считающегося условно физиологическим, уровня, то
наступают постепенно процессы ослабления жизнедеятельности протоплазмы, ее старость и, наконец, смерть. Действие
радиоактивных веществ еще более склоняет нас к мысли, что одним из основных стимулов жизни является электрическая
энергия со всеми се свойствами превращения. В этом отношении для нас наиболее интересными являются недавние
исследования Цваардсмакера (Zwaardemaker,7), изучавшего значение радиоактивности в жизненных процессах. В опытах над
изолированным сердцем лягушки Цваардемакеру удалось заменить присутствие необходимого в Р-Л жидкости калия
другими радиоактивными элементами, взятыми в той же радиоактивной дозе, напр., рубидием, цезием, ураном, торием,
радием и др. Одинаковое действие на сердце эти вещества оказывали не только при введении их в Р-Л жидкость, питающую
сердце, но и при помещении их на расстояния 1/4-2 см от последнего. Автор приходит к выводу, что
главным функциональным значением калия для тканей является его радиоактивность и что последнюю следует отнести к
числу агентов, которые, наряду с осмотическими, температурными и др. условиями, обусловливают деятельность органа.
Таким образом радиоактивность является единственным общим свойством, об`единяющим все элементы, замещающие
калий, независимо от их химического различия и положения в периодической системе. Большой интерес для наших
соображений относительно способа действия веществ в минимальных дозах имеют и недавние исследования Саксля (Saxl 8)
относительно олигодинамических явлений. Главным вопросом Саксля был - действуют ли металлы при олигодинамических
явлениях исключительно благодаря процессам растворения в обыкновенном химическом смысле или каким-то
неизвестным, до сих пор невыясненным физическим образом. На основании исследований действия металлов (Ag, Cu,
HgCl2) на различных бактерий, автор приходит к заключению, что они могут производить «Keimtotende Wirkung» и
на расстоянии; при этом соприкасающиеся с металлами или находящиеся от них на известном расстоянии предметы, как
стекло, животный уголь, и т. п., становятся также «активированными» в том смысле, что и они начинают губительно
действовать на микробов. Эти данные доказывают, по Сакслю, «dass es sich bei der hier vorliegenden keimtotende Wirkung der
Metalle nicht um eine Losung im chemischen Sinne, sondern um einen andersartigen, offenbar physikalischen Vorgang handelt.» Далее,
что «den aktivierenden Substanzen kommt neben den desinfezierenden eine permanganatreduzierende Eigenschaft zu, die letztere
kommt nur den aktivierenden Korpern (sekundaren Kraftwellen), nicht aber den Metallsalzen (primaren Kraftwellen) zu». Мы видим, таким
образом, что и эти исследования как и классические исследования Нэгели, говорят не за материальное действие веществ, а
за какое-то энергетическое. Это вполне вяжется с современным взглядом на материю; известно существование
электричества без материи (электроны, катодные лучи, частицы бета, фото-электроны и др.), но неизвестно существование
материи без электричества. Поэтому наиболее рационально представлять себе материю построенной из электрических
зарядов и объяснить все ее свойства, не исключая инертности, электромагнитными действиями.
Вопрос, затронутый нашими исследованиями, чрезвычайно обширен и сложен и не
подлежит в специальной работе полному теоретическому обсуждению. Кроме того, этот вопрос, затрагивая тонкие стороны
физической и коллоидной химии, конечно, лежит вне моей компетенции. Если я все время говорю, что в основе
действия веществ в вышеописанных условиях лежит электрическая энергия, то это делаю только потому, что другого
названия энергии подобрать не могу. Во всяком случае для меня несомненно, что действие веществ в минимальных дозах и
концентрациях не материального характера и что живая протоплазма беспредельно чувствительна к беспрерывным
превращением материи в энергию, и этим жизнь ее теснейшим образом связывается с мировым превращением материи. В
этом основа всей жизни протоплазмы и ее разнообразных проявлений.
ЛИТЕРАТУРА.
1. Садовская, С.С. О действии протеиногенных аминов на периферические сосуды.
Дисс. Петроград 1914 г.
2. Nage1i, С. v. Ueber oligodynamischen Erscheinungen in lebenden Zellen. Separatabdr. aus
der Denkschrift der Schweiz. naturforsch. Gesellschaft 33, 1, 1893.
3. Schkawara, G.L. Ueber d. Verschied. Stadien d. Giftwirkung auf isolierte Organe. Zeitschr. f d.
ges. exp. Med., 28. H. 5/6, 1922.
4. Писемский С.Л. К методике изучения сосудосуживающих и сосудорасширяющих
веществ. Русский Врач. 1912, № 8.
5. Семичев. «О влиянии пахучих веществ па газообмен и общее состояние
теплокровных». Русский Врач, 1909, № 3.
6. Кравков Н.П. О влиянии ядов на газообмен у животных. Русский Врач, 1903 г.. №
19.
7. Zwaardemakeг. Die Bedeutung des Kaliums im Organisrnus Pflugers. Arch. f. d. ges. Physiol.
173, 1918; On physiological radioactivity. Journ. Of Physiol. 53. 1920.
8 Saxl: Neue Beobachtungen uber die Fernwirkung oligodynamisch wirkender Substanzen. Wien.
Klin. Wochenschr. 1919, № 40.
|
|